С 1938 года он – младший, а с 1941 года – старший научный сотрудник Института русской литературы АН СССР, где руководил сектором древнерусской литературы.

Во время Великой Отечественной войны Лихачев был эвакуирован из блокадного Ленинграда в Казань, где продолжил свою научную работу. 

После войны он вернулся в родной город и с 1946 года стал преподавателем Ленинградского государственного университета (с 1951 года - профессор). Одновременно с педагогической работой, Дмитрий Сергеевич продолжал много времени уделять и научно-публицистической деятельности. 

Ещё Лихачев известен как активный общественный деятель. Он автор фундаментальных трудов, посвященных истории русской литературы (главным образом древнерусской) и русской культуры. Ему принадлежат сотни работ (пятьсот научных работ, более шестисот публицистических трудов) по широкому кругу проблем теории и истории древнерусской литературы. Многие из его трудов переведены на английский, болгарский, итальянский, польский, чешский, французский, испанский, японский, китайский, немецкий языки. Его вклад в сохранение русской культуры неоценим.

В 1942 году Дмитрий Сергеевич Лихачев был награжден медалью «За оборону Ленинграда», а в 1998 году стал первым кавалером восстановленного ордена Святого апостола Андрея Первозванного. Помимо этого, он награжден и многими другими орденами и медалями, как России, так и других стран. В 1970 году был избран академиком АН СССР.